众所周知，卵巢是女性重要的生殖器官，它不仅与女性的生育能力息息相关，对于女性性征的维持、机体的正常生理机能都有重要的作用。随着女性年龄的增长，卵巢功能的衰退不仅导致生育力的下降，还伴随着骨质疏松、心血管疾病高发等系列问题，并进而影响心理健康和生活质量。

那么，MSC能否对此给予干预？让我们一起来看看该领域的一些临床研究情况吧。

 什么是卵巢早衰

卵巢早衰（POF）是指女性在40岁以前出现闭经，促性腺激素水平升高（FSH>40U/L）、雌激素水平降低，并伴有不同程度的围绝经期症状，是早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency,  POI）的终末阶段^[1]。

卵巢内卵泡储备减少或者成熟卵泡被破坏是卵巢早衰的主要特征之一。正常卵泡的发生经历从原始卵泡发育到成熟卵泡的有序的过程（图1），在POF患者中这一过程发生改变，导致成熟卵泡数量减少，继而导致雌激素水平低下、促性腺激素水平升高等一系列相关症状^[2]。

POF会影响女性的生活质量，包括心血管疾病、II型糖尿病、骨质疏松，增加死亡的风险^[3]。已知POF的病因包括遗传因素（如脆性X综合征、turner综合征）、免疫因素（如Addison病、桥本氏甲状腺炎等）、医源性原因（如放疗、化疗以及手术）和环境因素等^[1]。

随着对卵巢早衰状态的重视和认识的加深，目前认为女性在40岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发或频发）、促性腺激素水平升高（FSH>25U/L）、雌激素水平波动性下降，就属于早发性卵巢功能不全（POI），其加剧最终出现卵巢早衰^[1]。

 治疗卵巢早衰，旨在恢复生育功能 

POF患者的治疗方法包括激素替代治疗（HRT）、辅酶Q、褪黑素、免疫治疗以及心理治疗等，但均不能从根本上恢复卵巢功能，常需要借助赠卵来解决患者生育问题^[4,5]。以常见的HRT为例，该治疗方法仅能部分恢复POF患者雌激素水平低下的相关症状，不能恢复生育能力，此外该疗法还有可能增加癌症、心血管疾病以及肺栓塞等的风险。

细胞治疗的出现为POF的临床治疗提供了一种新方法，以干细胞疗法治疗POF动物模型以及人类POF患者的研究相继被报道，并展现了积极的治疗效果。

MSC走进POF临床治疗试验       

目前，国内外均有MSC治疗卵巢早衰相关临床试验的报道，通过ClinicalTrails.gov网站查询MSC与POF/POI相关临床试验共11项，其中我国4项。  

2014年，埃及M.Edessy教授团队腔镜下卵巢原位注射骨髓来源MSC（BMMSC）治疗POF患者（NCT02062931），10名受试者在移植自体BMMSC后，其中2例（20%）在3个月后恢复月经，1例（10%）在11个月后怀孕并产下一个健康的足月婴儿，这是首例经MSC治疗后POF患者诞下婴儿的报道。移植后10个月，发生妊娠的患者（6号病例）的Edessy卵巢储备评分（EORS）为7（治疗前是0）；另一个恢复月经病例（10号病例）的EORS为5（治疗前是0）^[6]。 

2015年伊朗Royan Institute的Nasser Aghdami教授团队的一项非随机临床试验（NCT02603744）中，受试9名患者经阴道超声分别注射5×10⁶、10×10⁶、15×10⁶个脂肪来源MSC（ADMSC），这也是首次使用ADSC的临床试验。结果显示在15×10⁶组中，两名POF患者在干预后2个月恢复月经，其中一名患者持续到第5个月，另一名患者在细胞移植后第2个月和第4个月出现月经。在5×10⁶和10×10⁶细胞组中的另外两名POF患者，在细胞干预后4周恢复月经，并分别持续到移植后8个月和7个月，细胞组间差异无显著性（p>0.05）。同时观察到4位患者在随访第1周和第2周、第1个月和第2个月血清FSH下降并低于25 IU/L^[7]。

同年，我国南京大学医学院附属南京鼓楼医院开展了一项14名患者参与的临床试验(NCT02644447)，将5×10⁶/400μL 脐带来源MSC（UCMSC）接种在胶原支架（浓度5mg/mL）上，形成胶原支架/UCMSCs结构，经阴道超声引导下进行卵巢原位注射，最终部分患者监测到一次或多次的成熟卵泡发生，有两名患者受孕^[8]。

2017年，我国中科院的一项61名患者参与的临床试验(NCT03033277) ，受试者接受单次甚至两次、三次移植脐带来源MSC（UCMSC）。试验表明患者卵泡发育有明显改善的趋势，包括窦卵泡数升高，优势卵泡数和成熟卵泡数数量增加，AMH水平升高。3例单侧注射的患者注射卵巢出现卵泡发育，而未进行UCMSC移植的另一卵巢未出现卵泡发育，进一步说明UCMSC治疗的有效性。此外，有2例患者月经恢复正常，其中1例近期随访发现每个卵巢发育有10个以上的窦性卵泡，提示卵巢功能完全恢复^[9]。

 展 望 

MSC在治疗卵巢早衰呈现出一定的积极疗效，但总体有效率仍然不足。恢复生育功能，是针对POF患者治疗的最终目的。同时在目前我国“二孩”“三孩”的政策下，让有生育意愿却被POF所困扰的家庭孕育健康的孩子是患者和医务人员共同期待的结果，干细胞治疗方式的出现有望推动POF治疗的步伐。

在大量基于动物模型的研究中也阐述了各种来源的MSC治疗POF的疗效，除了以上提及的细胞类型，还包括子宫内膜间充质干细胞（MenMSC）、胎盘间充质干细胞（PMSC）、羊膜干细胞（AMSC）等^[10-13]，我们在灵长类动物中也验证了卵巢膜干细胞对卵巢功能的有效干预^[14]。这些研究为进一步发掘适合POF治疗的细胞类型及明确其作用机制奠定了理论基础，我们也希望看到更多的临床试验验证干细胞POF的有效性，推动新治疗策略的研发。

参考文献：

[1] 陈子江, 田秦杰, 乔杰, 等.  早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识 [J] . 中华妇产科杂志,2017,52 (9): 577-581.
[2] Shareghi-Oskoue O, Aghebati-Maleki L, Yousefi M. Transplantation of human umbilical cord mesenchymal stem cells to treat premature ovarian failure. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):454. 
[3] Conte B, Del Mastro L. Gonadotropin-releasing hormone analogues for the prevention of chemotherapy-induced premature ovarian failure in breast cancer patients. Minerva Ginecol. 2017;69(4):350-356.
[4] Kovanci E, Schutt AK. Premature ovarian failure: clinical presentation and treatment. Obstet Gynecol Clin North Am. 2015;42(1):153-161.
[5] Sheikhansari G, Aghebati-Maleki L, Nouri M, Jadidi-Niaragh F, Yousefi M. Current approaches for the treatment of premature ovarian failure with stem cell therapy. Biomed Pharmacother. 2018;102:254-262. 
[6] M Edessy et al. Autologous stem cells therapy, The first baby of idiopathic premature ovarian failure[J]. Acta Medica International, 2016, 3(1) : 19-23.
[7] Mashayekhi M, Mirzadeh E, Chekini Z, et al. Evaluation of safety, feasibility and efficacy of intra-ovarian transplantation of autologous adipose derived mesenchymal stromal cells in idiopathic premature ovarian failure patients: non-randomized clinical trial, phase I, first in human. J Ovarian Res. 2021;14(1):5. 
[8] Ding L, Yan G, Wang B, et al. Transplantation of UC-MSCs on collagen scaffold activates follicles in dormant ovaries of POF patients with long history of infertility. Sci China Life Sci. 2018;61(12):1554-1565. 
[9] Yan L, Wu Y, Li L, et al. Clinical analysis of human umbilical cord mesenchymal stem cell allotransplantation in patients with premature ovarian insufficiency. Cell Prolif. 2020;53(12):e12938. 
[10] Wang Z, Wang Y, Yang T, Li J, Yang X. Study of the reparative effects of menstrual-derived stem cells on premature ovarian failure in mice [published correction appears in Stem Cell Res Ther. 2017 Mar 8;8(1):49]. Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):11. 
[11] Zhang H, Luo Q, Lu X, et al. Effects of hPMSCs on granulosa cell apoptosis and AMH expression and their role in the restoration of ovary function in premature ovarian failure mice. Stem Cell Res Ther. 2018;9(1):20. 
[12] Ling L, Feng X, Wei T, et al. Human amnion-derived mesenchymal stem cell (hAD-MSC) transplantation improves ovarian function in rats with premature ovarian insufficiency (POI) at least partly through a paracrine mechanism. Stem Cell Res Ther. 2019;10(1):46. 
[13] Ding C, Li H, Wang Y, et al. Different therapeutic effects of cells derived from human amniotic membrane on premature ovarian aging depend on distinct cellular biological characteristics. Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):173. 
[14] Chen H, Xia K, Huang W, et al. Autologous transplantation of thecal stem cells restores ovarian function in nonhuman primates. Cell Discov. 2021;7(1):75. 

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